Lipoproteina(a) come Bersaglio Farmacologico: Presupposti, Promesse e Prospettive

La malattia cardiovascolare aterosclerotica rappresenta una delle principali preoccupazioni sanitarie a livello globale e richiede misure preventive efficaci. La Lp(a) (lipoproteina [a]) ha recentemente attirato l’attenzione come fattore di rischio indipendente per la malattia cardiovascolare aterosclerotica, con meccanismi proinfiammatori e protrombotici che contribuiscono alla sua aterogenicità. Su base equimolare, la Lp(a) è circa 5-6 volte più aterogena rispetto alle particelle ampiamente associate a esiti cardiovascolari avversi, come le LDL (lipoproteine a bassa densità). La Lp(a) può penetrare nella parete vascolare, portando all’accumulo di fosfolipidi ossidati nell’intima arteriosa, elementi cruciali per l’inizio dell’infiammazione della placca e per l’innesco della progressione della malattia vascolare. Inoltre, la Lp(a) può causare aterotrombosi attraverso interazioni tra apoA (apolipoproteina A) e il recettore piastrinico PAR-1 (recettore attivato da proteasi 1), oltre che tramite l’inibizione competitiva del plasminogeno. Poiché la Lp(a) è determinata principalmente da fattori genetici, una valutazione unica nella vita può essere sufficiente per identificare i pazienti con livelli elevati. Studi di randomizzazione mendeliana e analisi post hoc di trial clinici randomizzati con farmaci ipolipemizzanti hanno dimostrato un legame causale tra le concentrazioni di Lp(a) e gli esiti cardiovascolari, con la riduzione terapeutica della Lp(a) che si prevede possa contribuire alla mitigazione del rischio cardiovascolare stimato. Numerosi farmaci in grado di ridurre la Lp(a), tra cui anticorpi monoclonali, piccoli RNA interferenti, oligonucleotidi antisenso, piccole molecole e composti per l’editing genetico, sono in diverse fasi di sperimentazione clinica e mostrano potenziale per l’uso clinico. In particolare, un aumento dei test e dei trattamenti per la Lp(a) è destinato ad avere un impatto significativo a livello di popolazione, permettendo l’identificazione degli individui ad alto rischio e la conseguente prevenzione di un gran numero di eventi cardiovascolari. I trial di fase 3 attualmente in corso chiariranno ulteriormente i benefici cardiovascolari della riduzione della Lp(a) nel lungo termine, offrendo potenziali percorsi per interventi mirati e per il miglioramento degli esiti cardiovascolari.