Obiettivo dello studio è stato quello di determinare se gli interventi dietetici che aumentano gli acidi grassi n-3, con e senza riduzione dell'acido linoleico n-6, possono alterare i mediatori lipidici circolanti, implicati nella patogenesi del mal di testa, e ridurre il mal di testa negli adulti che soffrono di emicrania. Studio condotto a tre bracci, a gruppi paralleli, randomizzato, modificato, in doppio cieco, controllato. I partecipanti sono stati selezionati presso gli ambulatori dei centri medici accademici negli Stati Uniti e sono stati seguiti per 16 settimane. Sono stati reclutati 182 partecipanti (88% donne, età media 38 anni) con emicrania 5-20 giorni al mese (67% ha soddisfatto i criteri per l'emicrania cronica). Tre diete elaborate con acido eicosapentaenoico (EPA), acido docosaesaenoico (DHA) e acido linoleico a concentrazioni variabili ma verificate: dieta H3 (n=61) in cui si aumenta EPA+DHA a 1,5 g/die e si mantiene l'acido linoleico a circa il 7% del energia; Dieta H3-L6 (n=61) in cui si aumenta n-3 EPA+DHA a 1,5 g/die e si riduce l'acido linoleico a ≤1,8% di energia; dieta di controllo (n=60) in cui si mantiene EPA+DHA a <150 mg/die e acido linoleico a circa il 7% di energia. Tutti i partecipanti hanno ricevuto alimenti per coprire i due terzi dell'energia alimentare quotidiana e hanno continuato le cure abituali. Gli endpoint primari (settimana 16) erano il mediatore antinocicettivo acido 17-idrossidocosaesaenoico (17-HDHA) nel sangue e il test di impatto della cefalea (HIT-6), un questionario a sei item che valuta l'impatto della cefalea sulla qualità della vita. La frequenza del mal di testa è stata valutata giornalmente con un diario elettronico. Nelle analisi intention-to-treat (n=182), le diete H3-L6 e H3 hanno aumentato il 17-HDHA circolante (log ng/mL) rispetto alla dieta di controllo (differenza media aggiustata al basale 0,6, intervallo di confidenza al 95% da 0,2 a 0,9; 0,7, 0,4 e 1,1 rispettivamente). Il miglioramento osservato nei punteggi HIT-6 nei gruppi H3-L6 e H3 non era statisticamente significativo (rispettivamente -1,6, da -4,2 a 1,0 e -1,5, da -4,2 a 1,2). Rispetto alla dieta di controllo, le diete H3-L6 e H3 hanno ridotto le ore di cefalea totali al giorno (-1,7, da -2,5 a -0,9 e -1,3, da -2,1 a -0,5, rispettivamente), le ore di cefalea da moderate a gravi al giorno (da -0,8, da -1,2 a -0,4 e da -0,7, da -1,1 a -0,3 rispettivamente) e giorni di cefalea al mese (rispettivamente da -4,0, da -5,2 a -2,7 e -2,0, da -3,3 a -0,7). La dieta H3-L6 ha ridotto i giorni di cefalea al mese in più rispetto alla dieta H3 (-2,0, da -3,2 a -0,8), suggerendo un ulteriore beneficio dall'abbassamento dell'acido linoleico nella dieta. Le diete H3-L6 e H3 hanno alterato gli acidi grassi n-3 e n-6 e molti dei loro derivati nocicettivi dell'ossilipina nel plasma, nel siero, negli eritrociti o nelle cellule immunitarie, ma non hanno alterato i classici mediatori della cefalea, il peptide correlato al gene della calcitonina e la prostaglandina E2. Gli interventi H3-L6 e H3 hanno alterato i mediatori bioattivi implicati nella patogenesi della cefalea e hanno diminuito la frequenza e la gravità delle cefalee, ma non hanno migliorato significativamente la qualità della vita.